Иринотекан (иринотекана гидрохлорида тригидрат)

Препарат Иринотекан
Иринотекан является представителем фармакологической группы противоопухолевых средств, имеющих растительное происхождение. Действующим веществом в его составе служит иринотекана гидрохлорида тригидрат. Препарат используется в терапии местных и метастазирующих злокачественных опухолей толстого кишечника и прямой кишки. Его применение показано в первую очередь пациентам, которые ранее не получали химиотерапевтического лечения.

Механизм действия
Иринотекан способен блокировать активность специфического фермента топоизомеразы 1 типа. Данный фермент необходим для процессов репликации ДНК в опухолевых клетках. Подавляя его действие, Иринотекан ингибирует клеточное размножение, тем самым останавливая рост новообразования.
Протокол применения Иринотекана
Иринотекан рекомендован к использованию только у взрослых пациентов. Стандартная дозировка препарата при мототерапии составляет 350 мг на 1 м2 площади поверхности тела больного, вводимые 1 раз в 3 недели. Иринотекан также используется как часть комплексной терапии в сочетании с фторурацилом, лейковорином и/или фолинатом кальция. При этом его доза составляет не менее 80 мг на 1 м2 площади тела и вводится 1-2 раза в неделю. Дозировка препарата может корректироваться в широких пределах в зависимости от других используемых средств и индивидуальных показателей пациента. Путь введения препарата – внутривенный, а инфузия должна быть длительной, занимая от 30 до 90 минут.
Эффективность использования
На настоящий момент Иринотекан благодаря своей результативности и безопасности занимает одно из главных мест в лечении колоректального рака. Он статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных, что было продемонстрировано в ряде широкомасштабных клинических испытаний.
Противопоказания:

аллергические реакции на иринотекан и иные компоненты, входящие в состав препарата;
воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте;
кишечная непроходимость;
патологии костного мозга;
высокая концентрация билирубина;
беременность и грудное кормление;
возраст пациента менее 18 лет.

Побочные эффекты Иринотекана:

анемические проявления, нейтропения, тромбоцитопения;
расстройство кишечника;
тошнота, иногда рвота;
потеря массы тела;
боль в животе;
усиленное пото-, слюно- и слезовыделение;
патологии зрения;
гипотензия;
одышка;
головокружения;
увеличение температуры тела с ознобами;
судорожные проявления;
нарушения чувствительности;
снижение аппетита.

Взаимодействие с другими препаратами
Иринотекан не используется или применяется с осторожностью одновременно с:

солями суксаметония;
недеполяризующими миорелаксантами;
миелосупрессорами;
глюкокортикостероидами;
диуретиками;
препаратами зверобоя;
противоэпилептическими средствами.

Условия транспортировки и хранения
Перевозить и хранить Иринотекан следует в сухой среде, защитив от действия световых лучей. Температурный режим не должен превышать 25°С.
Русское название
Иринотекан
Латинское название вещества Иринотекан
Irinotecanum (род. Irinotecani)
Химическое название
(+)-7-Этил-10-гидроксикамфотецин-10-[1,4′-биперидин]-1′-карбоксилат (в виде гидрохлорида)

 
Брутто-формула
C33H38N4O6
Фармакологическая группа вещества Иринотекан

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Код CAS
97682-44-5
Характеристика вещества Иринотекан
Полусинтетическое производное камптотецина (алкалоид, выделенный из растения Camptotheca acuminata). Иринотекана гидрохлорид — бледно-желтый или желтый кристаллический порошок. Умеренно растворим в воде и органических растворителях. Молекулярная масса 677,19.

 
Фармакология
Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.

Специфический ингибитор топоизомеразы I, действует преимущественно в S-фазе клеточного цикла. В организме метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN−38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует процессу репликации. Обладает антихолинэстеразной активностью.

Иринотекан — водорастворимый предшественник липофильного метаболита SN−38. SN−38 примерно в 1000 раз сильнее, чем иринотекан, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеточных линий опухолей человека или грызунов. В исследованиях цитотоксичности in vitro показано, что активность SN−38 превышает таковую иринотекана от 2 до 2000 раз. Однако AUC для SN−38 составляет от 2 до 8% от таковой для иринотекана, связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет для SN−38 — 95% в сравнении с 30–68% для иринотекана, поэтому точный вклад SN−38 в общую активность неизвестен. Как иринотекан, так и SN−38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Между этими двумя формами существует pH-зависимое равновесие (сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты).

Фармакокинетика

После в/в инфузии кривая элиминации иринотекана из плазмы имеет мультиэкспоненциальный характер, Т1/2 в терминальной фазе — 6–12 ч. Величина терминального Т1/2 для метаболита SN−38 — 10–20 ч. В диапазоне доз от 50 до 350 мг/м2AUC иринотекана увеличивается линейно, AUC SN−38 с увеличением дозы возрастает менее пропорционально. Cmax в плазме активного метаболита SN−38 обычно достигается в течение 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан метаболизируется главным образом в печени под действием фермента карбоксилэстеразы с образованием метаболита SN−38. SN−38 впоследствии подвергается конъюгации с образованием менее активной глюкуронидной формы. Активность глюкуронида SN−38 составляла 1/50–1/100 активности SN−38 в цитотоксических тестах in vitro с использованием двух клеточных линий. Распределение иринотекана у человека до конца не изучено. Почечная экскреция составляет 11–20% для иринотекана в неизмененном виде, менее 1% — в виде SN−38, 3% — в виде глюкуронида SN−38. Общая билиарная и почечная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN−38 и SN−38-глюкуронид) в течение 48 ч после введения иринотекана у двух пациентов составляла примерно 25% (100 мг/м2) и 50% (300 мг/м2). Vd в терминальной фазе выведения для иринотекана составляет 110 л/м2. Общий системный клиренс иринотекана — 13,3 л/ч/м2.

В фазе I клинических испытаний, включающих иринотекан, фторурацил и кальция фолинат, у 26 пациентов с сóлидными опухолями распределение иринотекана и его фармакокинетические характеристики существенным образом не менялись при совместном применении этих ЛС.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований канцерогенности иринотекана не проводили. Проведены экспериментальные исследования, в которых крысы получали иринотекан 1 раз в неделю в течение 13 нед путем в/в введения в дозах 2 или 25 мг/кг (по данным отдельных исследований, при дозе 25 мг/кг Cmax и AUC иринотекана в 7 и 1,3 раза превосходили соответствующие параметры у пациентов при еженедельном применении дозы 125 мг/м2), а затем за ними наблюдали в течение 91 нед. При этом наблюдалась значимая линейная дозозависимая тенденция к увеличению частоты возникновения ассоциированных эндометриально-стромальных полипов и сарком матки.

Ни иринотекан, ни SN−38 не проявляли мутагенной активности в тесте Эймса. Иринотекан оказывал кластогенное действие in vitro (тест хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Не было выявлено значимых неблагоприятных эффектов на фертильность и репродуктивное поведение у крыс и кроликов после в/в введения иринотекана в дозах до 6 мг/кг/сут. Атрофия репродуктивных органов у самцов при многократном ежедневном введении иринотекана отмечалась у грызунов при дозе 20 мг/кг (по данным отдельных исследований значение Cmax иринотекана в 5 раз превосходило таковое у пациентов, получавших еженедельную дозу 125 мг/м2, а величины AUC были равны), а также у собак при дозе 4 мг/кг (по данным отдельных исследований, Cmax и AUC иринотекана составляли 1/2 и 1/15 соответствующих параметров у пациентов, получавших еженедельную дозу 125 мг/м2).

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении иринотекана в дозе 6 мг/кг/сут крысам и кроликам в период органогенеза отмечалось эмбриотоксическое действие — увеличение постимплантационных потерь и снижение количества живых плодов. Тератогенное действие иринотекана отмечалось у крыс при дозах свыше 12 мг/кг/сут и у кроликов при дозе 6 мг/кг/сут и проявлялось в виде различных наружных, висцеральных и скелетных аномалий. Введение иринотекана в дозах 6 мг/кг/сут самкам крыс в период после окончания органогенеза и до завершения кормления детенышей вызывало снижение познавательной способности и массы тела у потомства.

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении меченого иринотекана радиоактивность обнаруживалась в молоке крыс в течение 5 мин и в 65 раз превышала таковую в плазме через 4 ч после введения.

 
Применение вещества Иринотекан
Иринотекан предназначен для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки: в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию; в монотерапии у пациентов с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

 
Противопоказания

Повышенная чувствительность к иринотекану;
хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза ВГН;
общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;
беременность и период грудного вскармливания;
детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

 
Ограничения к применению
Лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии); лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют); гиповолемия; повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений; пожилой возраст.

 
Применение при беременности и кормлении грудью
Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных. Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось. Пациентки детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 мес после завершения лечения. В случае, если иринотекан применяется во время беременности или беременность наступила в период терапии иринотеканом, пациентку следует предупредить о возможном вреде для плода.

Категория действия на плод по FDA — D.

Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко кормящих женщин, но обнаруживается в молоке крыс. Поскольку многие ЛС экскретируются с молоком женщин и возможны серьезные неблагоприятные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, его рекомендуется прекратить в период лечения иринотеканом.

 
Побочные действия вещества Иринотекан
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1%,

Объём:
Упаковка:

Объём:
Упаковка:

Бренд: TEVA Pharmaceutical Industries Ltd

*

*